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フェブキソスタットはアロプリノールに非劣性

心血管安全性の多施設二重盲検非劣性試験CARES

2018年09月07日 15:15

フェブキソスタットはアロプリノールに非劣性

 米・University of Connecticut School of MedicineのWilliam B. White氏らは、心血管疾患の既往を有する痛風患者を対象に高尿酸血症治療薬フェブキソスタットとアロプリノールの心血管安全性を検討した多施設二重盲検非劣性試験CARES※で、有害な心血管イベントの発生に関してフェブキソスタットのアロプリノールに対する非劣性が示されたと第67回米国心臓病学会年次学術集会(ACC.18、3月10~12日、オーランド)で報告した。この結果はN Engl J Med(2018年3月12日オンライン版)に同時掲載された。

全死亡、心血管死はフェブキソスタット群でやや高率

 心筋梗塞、不安定狭心症による入院、脳卒中、一過性脳虚血発作による入院、末梢血管疾患、または血管障害を合併する糖尿病の既往があり、米国リウマチ学会の分類基準を満たした痛風患者計6,190例を、フェブキソスタット群(3,098例、年齢中央値64.0歳)またはアロプリノール群(3,092例、同65.0歳)にランダムに割り付け、中央値で32カ月(フェブキソスタット群968日、アロプリノール群942日)追跡した。主要評価項目を心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、または不安定狭心症による緊急再灌流の初回の施行の複合とし、そのハザード比(HR)1.3未満を非劣性マージンに設定した。

 ランダム化した全例を組み入れたmodified intention-to-treat(ITT)解析の結果、主要評価項目の発生率はフェブキソスタット群とアロプリノール群で同等であった(10.8% vs. 10.4%、HR 1.03、片側98.5%CI上限1.23、非劣性のP=0.002)。しかし、フェブキソスタット群はアロプリノール群に比べて副次評価項目とした全死亡(HR 1.22、95%CI 1.01~1.47)および心血管死(同1.34、1.03~1.73)のリスクが高かった。

 統計解析計画で事前に設定した治療中または治療中止後30日以内に発生したイベントの解析でも、modified ITT解析と同様に主要評価項目の発生率はフェブキソスタット群とアロプリノール群で同等であり(7.8% vs. 7.7%、HR 1.00、片側98.5%CI上限1.22)、フェブキソスタット群はアロプリノール群に比べて心血管死のリスクが高かった(HR 1.49、95%CI 1.01~2.22)。

NSAID/アスピリン併用の有無が心血管死に関連

 White氏らは、今回の試験における重要な限界として中止・脱落率の高さを指摘。全体で56.6%(フェブキソスタット群57.3%、アロプリノール群55.9%)が投与中止、45.0%(それぞれ45.0%、44.9%)が追跡から脱落した。それらを踏まえた上で「心血管疾患を合併する痛風患者において、有害な心血管イベントの発生に関してフェブキソスタットのアロプリノールに対する非劣性が示された。ただし、フェブキソスタットはアロプリノールに比べて全死亡および心血管死のリスクが高かった」と結論した。

 心血管死に関しては、サブグループ解析で非ステロイド抗炎症薬(NSAID)の使用および低用量アスピリンの非使用との交互作用が認められた(ともに調整前のP<0.05)。

 同氏らは「NSAIDまたはアスピリンの併用の有無は痛風発作の増加に関連しうるので、その結果として心血管イベントが増加した可能性がある」との見解を示している。ただし、痛風発作の発生率はフェブキソスタット群とアロプリノール群で差がなく(0.68/人・年 vs. 0.63/人・年)、血清尿酸値6.0mg/dL未満を維持した患者の割合はフェブキソスタット群がアロプリノール群に比べて高かったが大差はなかった。

 同氏らは「心血管死リスクの背景にあるメカニズムは不明である。フェブキソスタットの前臨床試験では心臓のリズム、機能、代謝に関連する毒性作用は認められなかった」と付言している。

Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Comorbidities

(Medical Tribune Webより転載)

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